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中醫(yī)老年所劉特研究員與市一醫(yī)院眼科合作揭示增齡性老年黃斑變性發(fā)病新機(jī)制
來源: | 作者:shageorg | 發(fā)布時(shí)間 :2020-10-27 | 8692 次瀏覽: | 分享到:
2020年10月20日，國際著名雜志《Theranostics》（影響因子8.579）在線發(fā)表了上海市中醫(yī)老年醫(yī)學(xué)研究所劉特研究員與上海市第一人民醫(yī)院眼科孫曉東教授課題組題為“ROS production and mitochondrialdysfunction driven by PU.1-regulated NOX4-p22phox activation in Aβ-inducedretinal pigment epithelial cell injury”的研究論文。


β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是誘發(fā)增齡性老年黃斑變性（AMD）的重要病理因素之一，其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷可誘發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞層變性。盡管對此已有大量的報(bào)道，但是，Aβ介導(dǎo)RPE損傷的深層機(jī)制仍然未被完全闡明。
本項(xiàng)目中，研究人員利用眼內(nèi)注射Aβ1-40建立小鼠干性AMD模型。利用串聯(lián)質(zhì)譜分析和生物信息學(xué)技術(shù)，獲得全面的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)和差異性變化規(guī)律。通過活性氧檢測、線粒體ROS測定、耗氧率（OCR）測定、基因敲減實(shí)驗(yàn)以及染色質(zhì)免疫共沉淀和熒光素報(bào)告酶分析實(shí)驗(yàn)，確定了與Aβ-AMD損傷密切相關(guān)的調(diào)控因子。
蛋白質(zhì)組學(xué)分析共鑒定出4243個(gè)差異性蛋白質(zhì)，其中1069個(gè)蛋白質(zhì)的表達(dá)差異受到Aβ1-40的顯著影響。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，上述差異性蛋白大多位于氧化應(yīng)激相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上。其中，RPE細(xì)胞線粒體功能紊亂和活性氧過度產(chǎn)生顯著證明了NADPH氧化酶異常在Aβ1-40介導(dǎo)的氧化應(yīng)激中屬于重要的核心（HUB）蛋白。
通過MOTIF和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PU.1/Spi1是NADPH氧化酶，特別是NOX4-p22phox復(fù)合物活化的重要激活因子。當(dāng)沉默PU.1的表達(dá)，可顯著削弱RPE細(xì)胞的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，并挽救Aβ1-40介導(dǎo)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能損傷。
綜上所述，本研究揭示了PU.1是AMD發(fā)生過程中，全新分子靶點(diǎn)和病理學(xué)調(diào)控蛋白。PU.1的表達(dá)調(diào)控是一種在β淀粉樣蛋白驅(qū)動的RPE損傷中，對抗過度氧化應(yīng)激的潛在新途徑。
本研究中，上海市第一人民醫(yī)院眼科孫雋然、陳潔瓊、李彤等博士為本文共同第一作者。本文的其他作者還包括上海市第一人民醫(yī)院眼科黃珮戎、李潔、沈夢溪、高敏、孫洋、梁堅(jiān)、李曉蒙、王藝敏、肖毓抒、施祥、胡一凡、馮競仰、賈慧珣等。上海市中醫(yī)老年醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)室主任劉特研究員和上海市第一人民醫(yī)院眼科孫曉東教授為本論文的并列通訊作者。本項(xiàng)研究獲得國家重大科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科委面上項(xiàng)目、醫(yī)院發(fā)展中心前沿項(xiàng)目、上海青年科技人才揚(yáng)帆計(jì)劃等課題基金的資助。